ONTOZRY 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 28

Ontozry est indiqué chez l'adulte atteint d'une épilepsie non contrôlée par au moins deux traitements antérieurs, pour le traitement en association des crises partielles avec ou sans généralisation secondaire.

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients. Syndrome du QT court familial (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Idées suicidaires

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des médicaments antiépileptiques incluant le cénobamate. Une méta-analyse des études randomisées contre placebo portant sur des médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque est inconnu. Une surveillance du patient est donc nécessaire afin de détecter des signes d'idées et comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé.

Il convient de conseiller aux patients (et à leurs aidants) de consulter un médecin en cas d'apparition de signes d'idées ou de comportements suicidaires.

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)

Une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS [Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms]), qui peut engager le pronostic vital ou être mortelle, a été rapportée avec le cénobamate lorsque le traitement a été instauré à des doses plus élevées puis soumis à une augmentation rapide (hebdomadaire ou plus rapprochée) (voir rubrique Effets indésirables). Aucun cas de syndrome DRESS n'a été rapporté dans une étude de sécurité en ouvert menée auprès de 1 340 patients épileptiques lorsque le cénobamate était instauré à 12,5 mg/jour avec augmentation de la dose toutes les deux semaines. 

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes du syndrome DRESS et la survenue de réactions cutanées doit être étroitement surveillée. Les symptômes du syndrome DRESS comprennent généralement, mais non exclusivement, de la fièvre, une éruption cutanée associée à l'atteinte d'autres systèmes d'organes, une lymphadénopathie, des anomalies des tests de la fonction hépatique et une éosinophilie. Il est important de noter que des manifestations précoces d'hypersensibilité, telles que la fièvre ou une lymphadénopathie peuvent être présentes même si l'éruption cutanée n'est pas visible. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le cénobamate doit être immédiatement arrêté et un autre traitement doit être envisagé (le cas échéant).

Raccourcissement de l'intervalle QT

Un raccourcissement dose-dépendant de l'intervalle QTcF a été observé avec le cénobamate. Aucun raccourcissement de l'intervalle QTcF en dessous de 340 ms n'a été observé (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les études cliniques n'ont pas montré que l'association du cénobamate avec d'autres antiépileptiques intensifiait le raccourcissement de l'intervalle QT. Les cliniciens doivent faire preuve de prudence lors de la prescription de cénobamate en association avec d'autres médicaments connus pour raccourcir l'intervalle QT.

Le syndrome du QT court familial est un syndrome génétique rare, associé à un risque accru de mort subite et d'arythmies ventriculaires, en particulier de fibrillation ventriculaire. Le cénobamate ne doit pas être utilisé chez les patients présentant le syndrome du QT court familial (voir rubrique Contre-indications).

Lactose

Les patients présentant des troubles héréditaires rares tels qu'une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées ont été la somnolence, les étourdissements, la fatigue et les céphalées.

Les taux d'abandon en raison de réactions indésirables dans les études cliniques ont été respectivement de 5 %, 6 % et 19 % chez les patients randomisés pour recevoir le cénobamate à des doses de 100 mg/jour, 200 mg/jour et 400 mg/jour, par rapport à 3 % chez les patients randomisés contre placebo. La dose de 400 mg a été davantage associée à des réactions indésirables, en particulier dans le cas d'une prise concomitante de clobazam.

Les réactions indésirables qui ont le plus souvent conduit à l'arrêt du traitement, par ordre décroissant de fréquence, étaient les suivantes : ataxie (1,6 % vs 0,5 % pour le placebo), étourdissements (1,6 % vs 0,5 % pour le placebo), somnolence (1,4 % vs 0,5 % pour le placebo), nystagmus (0,7 % vs 0 % pour le placebo), vertiges (0,7 % vs 0 % pour le placebo) et diplopie (0,5 % vs 0 % pour le placebo). Ces réactions indésirables sont doses-dépendantes et le schéma d'augmentation progressive de la dose doit être strictement respecté.

Liste des réactions indésirables sous forme tabulée

Les réactions indésirables signalées dans les études cliniques sont énumérées dans le tableau 2 par classe de systèmes d'organes (SOC) et par fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de sévérité : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) et rare ( 1/10 000, < 1/1 000).

Tableau 2 : Liste des effets indésirables sous forme tabulée

*Termes associés : somnolence : somnolence, fatigue, sédation et hypersomnie ; anomalies de la coordination et de la démarche : étourdissements, vertiges, troubles de l'équilibre, ataxie, troubles de la démarche et coordination anormale ; hypersensibilité : hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse, œdème palpébral ; éruption cutanée : éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption généralisée, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption morbilliforme, éruption papuleuse, éruption prurigineuse ; élévation des enzymes hépatiques : élévation de l'alanine aminotransférase, élévation de l'aspartate aminotransférase, élévation des enzymes hépatiques, fonction hépatique anormale, élévation des transaminases.

Description de réactions indésirables particulières

Réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS) Trois cas de syndrome DRESS ont été rapportés dans les 2 à 4 semaines suivant l'instauration du cénobamate dans des études menées avec des doses initiales élevées (50 mg ou 100 mg une fois par jour) et une augmentation progressive de la dose hebdomadaire ou plus rapprochée. Aucun cas de syndrome DRESS n'a été rapporté dans une étude de sécurité en ouvert menée auprès de 1 340 patients épileptiques lorsque le cénobamate était instauré à 12,5 mg/jour et augmenté toutes les deux semaines. 

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes du syndrome DRESS et étroitement surveillés quant aux réactions cutanées. Les symptômes du syndrome DRESS comprennent généralement, mais non exclusivement, de la fièvre, une éruption cutanée associée à l'atteinte d'autres systèmes d'organes, une lymphadénopathie, des anomalies aux tests de la fonction hépatique et une éosinophilie. Il est important de noter que des manifestations précoces d'hypersensibilité, telles que la fièvre ou une lymphadénopathie, peuvent être présents, même si l'éruption cutanée n'est pas visible. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, le cénobamate doit être immédiatement arrêté et un autre traitement doit être envisagé (selon le cas). Ontozry doit toujours être instauré à la dose de 12,5 mg une fois par jour et titré au maximum une fois toutes les deux semaines (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi.).

Hypersensibilité

Quatre (0,9 %) patients traités par cénobamate et un (0,5 %) patient sous placebo ont présenté un événement d'hypersensibilité. Deux patients dans le groupe recevant le cénobamate ont présenté des événements d'hypersensibilité au médicament. Un patient traité par cénobamate a présenté un événement d'hypersensibilité et un patient traité par cénobamate a présenté un événement d'œdème des paupières. Le patient sous placebo a présenté un événement d'hypersensibilité. Tous les événements ont été classés comme étant légers ou modérés.

Personnes âgées

Les données de sécurité d'emploi provenant de l'ensemble des données regroupées d'études en double aveugle et de toutes les études de phase 2/3, ainsi que les données de pharmacocinétique d'une étude de phase 1, n'ont montré aucun risque supplémentaire de sécurité chez les sujets âgés de ≥ 65 ans au début de l'étude. Un regroupement supplémentaire par âge pour les sujets âgés de ≥ 65 ans au cours de la participation à l'étude a montré des résultats similaires pour les réactions indésirables chez ces 87 sujets par rapport aux 51 sujets âgés de ≥ 65 ans au début de l'étude (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

SURVEILLANCE du traitement : détection d'éventuels signes d'idées et de comportements suicidaires.
INFORMER les femmes en âge de procréer de la nécessité d'utiliser en plus des contraceptifs oraux , une contraception non hormonale supplémentaire ou une méthode alternative de contraception pendant le traitement par cénobamate et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement.

CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- Pensées suicidaires ou envies d'automutilation.
- Réaction cutanée grave qui peut inclure une température élevée et d'autres symptômes pseudo-grippaux, éruption cutanée sur le visage, éruption cutanée s'étendant à d'autres parties du corps, gonflement des ganglions.
- Sensation de somnolence, sédation ou fatigue intense, étourdissements, vertiges, troubles de la coordination des mouvements, difficultés à marcher ou à garder l'équilibre, maux de tête.
- Pertes de mémoire, confusion, excitabilité, difficultés d'élocution ou troubles de la parole.
- Mouvements rapides et incontrôlés des yeux, vision floue, vision double.
- Nausées, vomissements, constipation ou diarrhée, bouche sèche.
- Eruption cutanée, démangeaisons, gonflement des paupières, gonflement des membres, réactions allergiques.
NE PAS CONSOMMER d'alcool pendant le traitement.
NE PAS CONDUIRE un véhicule,  NE PAS UTILISER de machines complexes et NE PAS S'ENGAGER dans d'autres activités potentiellement dangereuses (somnolence, étourdissements, fatigue,altération de la vision et autres symptômes liés au SNC, qui peuvent influer sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines).
FEMME en AGE DE PROCRÉER : utiliser une contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 semaine après l'arrêt du traitement (les femmes utilisant des contraceptifs oraux de manière concomitante doivent utiliser une contraception non hormonale supplémentaire ou une méthode alternative de contraception).

Femmes en âge de procréer et contraception chez l'homme et la femme

Le cénobamate n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception. Les femmes en âge de procréer utilisant des contraceptifs oraux de manière concomitante doivent utiliser une contraception non hormonale supplémentaire ou une méthode alternative de contraception pendant le traitement par cénobamate et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Grossesse

Risque lié à l'épilepsie et aux médicaments antiépileptiques en général

Il a été démontré que la prévalence des malformations est deux à trois fois plus élevée chez les enfants de femmes épileptiques traitées par rapport à la population générale (taux de malformations d'environ 3 %). Dans la population traitée, une augmentation des malformations a été constatée en polythérapie ; cependant, le rôle du traitement et/ou de l'affection sous-jacente n'a pas pu être déterminé. L'arrêt des traitements antiépileptiques peut entraîner une exacerbation de la maladie qui pourrait être préjudiciable à la mère et au fœtus.

Risque lié au cénobamate

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation d'Ontozry chez la femme enceinte. Les études effectuées chez le rat ont montré que le cénobamate traverse le placenta. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des niveaux inférieurs à l'exposition clinique (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Ontozry ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par cénobamate.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant la prise de cénobamate et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt du traitement (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Allaitement

On ne sait pas si le cénobamate et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des études chez le rat ont montré une excrétion du cénobamate dans le lait maternel (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par mesure de précaution, il est préférable d'arrêter l'allaitement pendant le traitement par Ontozry.

Fertilité

Les effets du cénobamate sur la fertilité humaine sont inconnus. Les études effectuées chez l'animal sont insuffisantes en raison d'une exposition inférieure aux niveaux cliniques (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Le cénobamate est largement métabolisé, principalement par glucuronidation, l'oxydation y contribuant à un degré moindre.

Le cénobamate peut réduire l'exposition aux produits principalement métabolisés par le CYP3A4 et le CYP2B6. Le cénobamate peut augmenter l'exposition aux produits principalement métabolisés par le CYP2C19. Lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par cénobamate ou d'une modification de la dose, 2 semaines peuvent être nécessaires avant que le nouveau niveau d'activité enzymatique ne soit atteint.

Interactions pharmacodynamiques

Dépresseurs du SNC

L'utilisation concomitante de cénobamate avec d'autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool, les barbituriques et les benzodiazépines, peut augmenter le risque d'effets indésirables neurologiques. Par conséquent, en fonction de la réponse individuelle, il convient de réduire les doses de barbituriques et de benzodiazépines, si besoin, en cas d'utilisation concomitante au cénobamate.

Interactions avec d'autres molécules antiépileptiques

Autres médicaments

Posologie

Adultes

La dose initiale recommandée de cénobamate est de 12,5 mg par jour, augmentée progressivement jusqu'à la dose cible recommandée de 200 mg par jour. Selon la réponse clinique, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 400 mg par jour.

Le tableau 1 présente les recommandations de titration qui doivent être respectées en raison du risque d'effets indésirables graves (voir rubrique Effets indésirables).  

Tableau 1: Posologie recommandée chez les adultes atteints de crises d'épilepsie partielles

Doses oubliées

Si un patient oublie une dose, il est recommandé de prendre la dose quotidienne dès que possible, sauf s'il reste moins de 12 heures avant l'heure prévue de la dose suivante.

Arrêt du traitement

Il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement, afin de réduire le risque de crises d'épilepsie par effet rebond (c.-à-d. sur au moins 2 semaines), sauf si un arrêt brutal est requis pour des raisons de sécurité.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Les études cliniques sur le cénobamate n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour déterminer si leur réponse au traitement est différente de celle des patients plus jeunes. Les sujets âgés traités par antiépileptiques semblent présenter une plus grande incidence de réactions indésirables tels que fatigue, troubles de la marche, chutes, ataxie, troubles de l'équilibre, étourdissements et somnolence. En général, il convient d'être prudent dans l'adaptation posologique pour un patient âgé et commencer par la limite basse de l'intervalle posologique, afin de tenir compte de la diminution des fonctions rénale et hépatique, plus fréquente dans cette population ainsi que des comorbidités et interactions potentielles chez ces patients polymédiqués (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Insuffisance rénale

Il convient d'être prudent et d'envisager une réduction de la dose cible lors de l'utilisation du cénobamate chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à < 90 ml/min) ou sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min). La dose maximale recommandée pour les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère est de 300 mg/jour. L'utilisation du cénobamate n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale ou chez les patients sous hémodialyse.

Insuffisance hépatique 

Les patients atteints d'une maladie hépatique chronique sont plus exposés au cénobamate. Une modification de la dose initiale n'est pas nécessaire ; cependant, une réduction jusqu'à 50% des doses cibles peut être envisagée. La dose maximale recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée est de 200 mg/jour. L'utilisation du cénobamate n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Ontozry chez les enfants âgés de 0 mois à 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

Le cénobamate doit généralement être pris une fois par jour sous forme d'une dose orale unique à un moment choisi de la journée. Il est préférable de le prendre à la même heure chaque jour. Il peut être pris avec ou sans aliments (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les comprimés doivent être avalés en entier avec un verre d'eau. En l'absence de barre de cassure, les comprimés ne peuvent pas être divisés de façon précise.

Les comprimés peuvent être pris en entier ou être écrasés. Les comprimés écrasés peuvent être mélangés avec de l'eau et administrés par voie orale ou par sonde nasogastrique (se reporter à la section 6.6).

Administration des comprimés écrasés par sonde nasogastrique

Les comprimés écrasés d'Ontozry peuvent être mélangés à de l'eau et administrés par une sonde nasogastrique de la manière suivante :

1.  Ecraser le nombre approprié de comprimés pour la dose prescrite.

2.  Dans un récipient approprié, mélanger le(s) comprimé(s) écrasé(s) et 25 ml d'eau.

3.  Agiter pour mettre en suspension le(s) comprimé(s) écrasé(s).

4.  En veillant à ce qu'aucune particule ne reste dans le récipient, instiller la suspension à l'aide d'une seringue dans la sonde nasogastrique.

5.  Remplir à nouveau la seringue avec 10 ml d'eau, agiter doucement et administrer dans la sonde nasogastrique.

6.  Vérifier visuellement qu'il ne reste pas de particules dans la seringue. S'il reste des particules, répéter l'étape 5.

Durée de conservation : 5 ans.

Précautions particulières de conservation :

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

Sans objet.

Les symptômes de surdosage devraient correspondre aux effets indésirables connus d'Ontozry et comprennent la somnolence, la fatigue et les étourdissements. Il n'existe aucun antidote spécifique aux effets du cénobamate. Un traitement symptomatique général du patient est indiqué, y compris la surveillance des signes vitaux et l'observation de l'état clinique du patient.

Classe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, autres antiépileptiques, Code ATC: N03AX25.

Mécanisme d'action

Le cénobamate est une petite molécule avec un double mécanisme d'action. C'est un modulateur allostérique positif de sous-types du canal ionique de l'acide γ-aminobutyrique (GABA_A), qui ne se lie pas au site de liaison des benzodiazépines. Le cénobamate réduit les décharges neuronales répétitives en améliorant l'inactivation des canaux sodiques et en inhibant la persistance du courant sodique. Le mécanisme d'action précis par lequel le cénobamate exerce ses effets thérapeutiques chez les patients présentant des crises d'épilepsie focales est inconnu.

Effets pharmacodynamiques

Électrophysiologie cardiaque

Dans une étude contrôlée évaluant l'effet du cénobamate versus placebo sur l'intervalle chez des volontaires sains, un raccourcissement dose-dépendant de l'intervalle QTcF a été observé avec le cénobamate. L'intervalle ΔΔQTcF moyen est de -10,8 ms [IC: -13,4, -8,2] pour 200 mg une fois par jour et de -18,4 ms [IC: -21,5, -15,2] pour 500 mg une fois par jour (1,25 fois la posologie maximale recommandée). Aucune réduction de l'intervalle QTc en dessous de 340 ms n'a été observée (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du cénobamate comme traitement adjuvant dans les crises d'épilepsie partielles a été étudiée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, chez des patients adultes dont l'épilepsie partielle n'était pas correctement contrôlée par les traitements antiépileptiques antérieurs. Les patients ont été traités par un à trois médicaments antiépileptiques concomitants, maintenus à posologie stable au cours de l'étude en double aveugle. La dose quotidienne de cénobamate était de 100 à 400 mg/jour.

L'étude comportait une période initiale de 8 semaines, pendant laquelle les patients devaient présenter au moins 3 ou 4 crises épileptiques partielles sur 28 jours et aucune période sans crise dépassant 3 à 4 semaines, suivie d'une période de traitement de 18 semaines dont 12 semaines à dose fixe. Les médicaments antiépileptiques les plus fréquemment pris en début d'étude étaient le lévétiracétam, la lamotrigine, la carbamazépine et le lacosamide. Tous les sujets ayant intégré l'étude ont continué à présenter des crises, bien qu'une majorité avait déjà reçu 2 médicaments antiépileptiques ou plus. Plus de 80 % des patients prenaient deux médicaments antiépileptiques concomitants ou plus au moment de l'inclusion dans l'étude. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 3.

L'étude a comparé des doses de cénobamate de 100 mg/jour, 200 mg/jour et 400 mg/jour à un placebo, en plus du traitement de fond. Les sujets recevaient un traitement de fond à dose stable composé d'un à trois médicaments antiépileptiques. Les patients ont débuté le traitement à une dose quotidienne de 50 mg, laquelle a été ensuite augmentée de 50 mg/jour chaque semaine jusqu'à atteindre 200 mg/jour, puis de 100 mg/jour chaque semaine chez les sujets randomisés à 400 mg/jour.

Le tableau 3 montre la proportion de patients qui présentaient une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises par rapport aux données initiales.

Tableau 3 : Proportion de patients présentant une réduction de 50 % ou plus de la fréquence des crises dans l'étude C017

¹Plus de 12 semaines de traitement en double aveugle, à dose fixe

La figure 1 présente le pourcentage de patients par catégorie de réponse aux crises durant la phase d'entretien avec des critères de réponse de plus en plus stricts.

Figure 1 : Distribution cumulée de la réduction des crises par rapport à la valeur initiale pendant la phase d'entretien de 12 semaines

Fisher.

Dans l'étude, 4 patients sur 102 (3,9 %) dans le groupe cénobamate 100 mg/jour, 11 patients sur 98 (11,2 %) dans le groupe cénobamate 200 mg/jour, 20 patients sur 95 (21,1 %) dans le groupe cénobamate 400 mg/jour et 1 patient sur 102 (1 %) dans le groupe placebo étaient libres de crise (100 % de réduction des crises) pendant la phase d'entretien de 12 semaines. Des réponses semblables ont été observées dans les sous-populations dont la fréquence de crises était supérieure ou inférieure à la médiane ainsi que dont la durée de maladie était supérieure ou inférieure à la médiane.

Étude en ouvert à long terme

La majorité des sujets ont été inclus dans la phase d'extension en ouvert de l'étude 1 (98,9 %). 80 % des sujets ont poursuivi l'étude pendant au moins 12 mois et 58 % pendant au moins 60 mois. Des données supplémentaires sur la fréquence des crises ont été recueillies et étaient cohérentes avec les résultats de l'étude initiale en double aveugle.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Ontozry dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte d'épilepsie (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Le cénobamate est facilement absorbé (au moins 88 % retrouvés dans les urines) après administration orale, avec une valeur médiane de T_max allant de 1 à 4 heures après l'administration à jeun d'une dose unique ou de doses multiples, comprises entre 10 et 400 mg.

L'administration concomitante avec un repas riche en graisses (800 à 1 000 kcal avec 50 % de matières grasses) n'a montré aucun effet significatif sur la vitesse ni le niveau d'absorption du cénobamate.

L'exposition plasmatique à cénobamate sous forme de comprimés écrasés mélangés à de l'eau, administrés par voie orale ou par sonde nasogastrique, était comparable à celle des comprimés entiers (intervalles de confiance pour l'ASC et la Cmax compris entre 80 et 125 %). Le Tmax médian des comprimés écrasés est de 0,5 heure.

Distribution

Le volume de distribution apparent (Vd/F) du cénobamate après administration orale est d'environ 40 à 50 litres. Des études in vitro indiquent que la liaison du cénobamate aux protéines plasmatiques est de 60 % et est indépendante de la concentration. Le cénobamate se lie principalement à l'albumine.

Biotransformation

Le cénobamate est fortement métabolisé. La principale voie métabolique est la glucuronidation par l'UGT2B7 et, dans une moindre mesure, par l'UGT2B4. Les voies mineures de son métabolisme comprennent l'oxydation par le CYP2E1, le CYP2A6, le CYP2B6 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et le CYP3A4/5.

Élimination

Le cénobamate et ses métabolites sont principalement éliminés via les urines. L'élimination par les selles ne représente que 5,2 % de la dose. Plus de 50 % de la dose sont excrétés dans les 72 heures. La demi-vie terminale apparente du cénobamate dans le plasma est de 50 à 60 heures pour des doses comprises entre 100 mg/jour et 400 mg/jour. L'état d'équilibre est atteint au bout de 14 jours.

Linéarité/non-linéarité

La C_max du cénobamate augmente proportionnellement aux doses croissantes après administration de doses orales uniques (comprises entre 5 et 750 mg) et répétées (comprises entre 50 et 500 mg/jour). Les expositions à l'état d'équilibre (C_max et ASC) augmentent proportionnellement aux doses croissantes comprises entre 100 et 400 mg), alors que les doses inférieures à 100 mg/jour peuvent être éliminées plus rapidement.

Populations particulières

Insuffisance rénale

L'ASC plasmatique du cénobamate est 1,4 fois à 1,5 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (CL_cr 60 à < 90 ml/min) et modérée (CL_cr 30 à < 60 ml/min) après une dose orale unique de 200 mg de cénobamate par rapport aux volontaires sains. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (CL_cr < 30 ml/min), l'ASC plasmatique du cénobamate ne change pas significativement par rapport aux volontaires sains après une dose orale unique de 100 mg de cénobamate (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'effet de l'hémodialyse sur la pharmacocinétique du cénobamate n'a pas été étudié.

Insuffisance hépatique

L'ASC plasmatique du cénobamate est 1,9 fois et 2,3 fois plus élevée chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, respectivement, après l'administration d'une dose orale unique de 200 mg de cénobamate par rapport aux volontaires sains appariés (voir rubrique Posologie et mode d'administration). L'effet d'une insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du cénobamate n'a pas été étudié.

Sexe

Aucune différence n'a été observée au niveau de la pharmacocinétique du cénobamate entre les hommes et les femmes.

Origine ethnique

Aucun effet cliniquement significatif de l'origine ethnique sur la pharmacocinétique du cénobamate n'a été noté dans une analyse PK de population des données combinées issues d'études cliniques réalisées chez des sujets d'origine asiatique, noire, caucasienne, hispanique ou autre.

Poids corporel

Une diminution de 45 % de l'exposition a été estimée pour un poids corporel allant de 54 à 112 kg. Cette variabilité n'est pas pertinente cliniquement pour déterminer la dose de cénobamate. Toutefois, des ajustements de la dose de cénobamate peuvent être nécessaires chez les patients présentant des changements de poids de 30 % de leur poids initial, voire plus.

Personnes âgées (65 ans et plus)

Les données provenant de sujets âgés de 18 ans à 77 ans ne montrent aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du cénobamate en fonction de l'âge.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Ontozry chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Ontozry a une influence modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Le cénobamate peut provoquer une somnolence, des étourdissements, de la fatigue, une altération de la vision et d'autres symptômes liés au SNC, qui peuvent influer sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Il est conseillé aux patients de ne pas conduire un véhicule, de ne pas utiliser de machines complexes ou de ne pas s'engager dans d'autres activités potentiellement dangereuses tant que l'on ne sait pas si le cénobamate affecte leur capacité à effectuer ces tâches (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de génotoxicité et de cancérogenèse n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Toutefois, l'exposition systémique maximale obtenue dans l'étude de cancérogénèse chez le rat a été inférieure à celle atteinte chez l'homme à la dose maximale recommandée pour l'homme (MRHD) de 400 mg.

Toxicité à doses répétées

Les doses maximales dans les études de toxicité à doses répétées ont été limitées par les effets exagérés du cénobamate sur le SNC (notamment l'hypoactivité, la démarche non coordonnée, l'hypothermie et les tremblements). Les expositions systémiques observées aux NOAELs (Doses sans effet toxique observé) étaient similaires ou inférieures à celles entraînées par la MRHD chez l'homme.

Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement

Les études de reprotoxicité avec une administration orale une fois par jour ont montré des effets toxiques sur le développement embryo-fœtal et post-natal. Aucun effet toxique sur la fertilité n'a été observé dans une étude effectuée chez le rat. Cependant, les expositions systémiques aux NOAELs respectifs pour les études sur la fertilité, le développement embryo-fœtal et le développement pré- et post-natal étaient inférieures à celles observées à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD).

Lors de l'administration orale de cénobamate deux fois par jour à des rates et une fois par jour à des lapines pendant la période d'organogenèse, aucun effet tératogène n'a été observé. Toutefois, l'administration de cénobamate à des lapines gravides a entraîné une augmentation de la mortalité embryo-fœtale, aux niveaux de dose associés à une toxicité maternelle. L'exposition systémique observée aux NOELs (doses sans effet observé) respectifs était inférieure à celle entraînée par la MRHD chez l'homme.

Lors de l'administration de cénobamate à des rates pendant toute la période de gestation et d'allaitement, des troubles neurocomportementaux (augmentation du réflexe de sursaut auditif) ont été observés chez la progéniture à toutes les doses ; une diminution du gain de poids corporel avant le sevrage ainsi que des effets toxiques sur la fonction de reproduction des femelles (diminution du nombre de corps jaunes, d'implantations et de fœtus vivants) ont été observés chez la progéniture à la dose élevée.

Le transfert du cénobamate dans le placenta et le lait maternel a été confirmé par la présence de cénobamate dans le liquide amniotique et le sang fœtal de rates gravides et dans le lait maternel de rates allaitantes.

L'évaluation du risque pour l'environnement a démontré que le cénobamate est très persistant (vP) dans les systèmes aquatiques (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.).

Le cénobamate est très persistant (vP) dans les systèmes aquatiques. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les comprimés écrasés peuvent également être administrés par une sonde nasogastrique, dans ce cas les comprimés peuvent être écrasés en poudre et mélangés avec de l'eau (25 ml).

Se référer à la section 4.2 pour des informations détaillées sur l'administration par sonde nasogastrique.

Liste I.

Ontozry 12,5 mg comprimés

Comprimé

Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg et 200 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé

Ontozry 12,5 mg comprimés

Comprimé non pelliculé rond, blanc à blanc cassé, portant l'inscription AV sur un côté et « 12 » sur l'autre côté

Ontozry 25 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, marron, portant l'inscription AV sur un côté et « 25 » sur l'autre côté

Ontozry 50 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, jaune, portant l'inscription AV sur un côté et « 50 » sur l'autre côté

Ontozry 100 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, marron, portant l'inscription AV sur un côté et « 100 » sur l'autre côté

Ontozry 150 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, orange clair, portant l'inscription AV sur un côté et « 150 » sur l'autre côté

Ontozry 200 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé ovale, orange clair, portant l'inscription AV sur un côté et « 200 » sur l'autre côté

Plaquettes en PVC/aluminium

Pack d'instauration du traitement Ontozry, 12,5 mg comprimés et 25 mg comprimés pelliculés. Boîte contenant 14 comprimés de 12,5 mg et 14 comprimés pelliculés de 25 mg

Ontozry 50 mg comprimés pelliculés

50 mg - boîtes de 14, 28 ou 84

Ontozry 100 mg comprimés pelliculés

100 mg - boîtes de 14, 28 ou 84

Ontozry 150 mg comprimés pelliculés

150 mg - boîtes de 14, 28 ou 84

Ontozry 200 mg comprimés pelliculés

200 mg - boîtes de 14, 28 ou 84

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Ontozry 12,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 12,5 mg de cénobamate.

Ontozry 25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de cénobamate.

Ontozry 50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de cénobamate.

Ontozry 100 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de cénobamate.

Ontozry 150 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de cénobamate.

Ontozry 200 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de cénobamate.

Excipient(s) à effet notoire:

Chaque comprimé de 12,5 mg contient 39,7 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 79,3 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé de 50 mg contient 158,7 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient 108,7 mg de lactose monohydraté. Chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 163 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé pelliculé de 200 mg contient 217,4 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Le comprimé et le comprimé pelliculé contiennent

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium (E470b)

Cellulose microcristalline (E460)

Silice colloïdale anhydre (E551)

Glycolate d'amidon sodique

Pelliculage

Comprimés pelliculés de 25 mg et 100 mg

Laque d'aluminium carmin d'indigo (E132)

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé (E1203)

Talc (E553b)

Dioxyde de titane (E171)

Comprimés pelliculés de 50 mg

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé (E1203) Talc (E553b)

Dioxyde de titane (E171)

Comprimés pelliculés de 150 mg et 200 mg

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol

Alcool polyvinylique partiellement hydrolysé (E1203) Talc (E553b)

Dioxyde de titane (E171)